Einfluss von Propofol
auf Verweildauer und Sterblichkeit auf der Intensivstation

Prof. Dr. Wolfgang Hartl

Cong Hung Eißrig, Martin Kandlinger, Ramish Raseen, Iman Saffari, Lukas Stank

Dr. Andreas Bender, Dr. Mona Niethammer

2024-12-05

Agenda

  1. Einleitung

  2. Datenüberblick

  3. Methodik

  4. Ergebnisse

  5. Fazit

Datenüberblick

  • Datengröße:
    • Ursprünglich: ca. 182.000 Beobachtungen und 51 Variablen => 17.000 Patienten mit jeweils 11 Beobachtungstagen.
    • Aktuell: ca. 12.000 Beobachtungen und 27 Variablen (12.000 Patienten).
  • Patienten von Interesse:
    • Alter von mindestens 18 Jahren.
    • BMI über 13 kg/m².
    • Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation von mindestens 7 Tagen.
    • Nur Propofol-Einnahme innerhalb der ersten 7 Tage nach Aufnahme wird analysiert.

Verwendete Confounder

  • Alter
  • BMI
  • APACHE-II-Score
  • Zufälliger Effekt für Intensivstation
  • Geschlecht
  • Jahr der Behandlung (kategorial)
  • admission category (kategorial)
  • leading admission diagnosis (kategorial)
  • Anzahl der Tage (0-7) mit mechanischer Beatmung
  • Tage mit oral intake (Nahrungsaufnahme)
  • Tage mit parenteral nutrition
  • Tage mit protein intake

Confounders

Verteilung der Confounders

Methodik

  • Datenvorverarbeitung:

    1. Zusammenführung der Datensätze.
    2. Umgang mit fehlenden Werten.
    3. Berechnung wichtiger Metriken:
      • Kumulative Propofol-Dosis.
      • Tage mit Propofol-Einnahme.
  • Statistische Modelle:

    Cox-Proportional-Hazards-Modell

    Verwendung für:

    • Tod und Entlassung als konkurrierende Risiken.
    • Anpassungen für Störvariablen
    • Alter, BMI, Apache II-Score usw.

Cox Modell

Hazard Function

Das Cox-Modell definiert die Hazard-Funktion \(h(t|X)\), welche das unmittelbare Risiko eines Ereignisses zum Zeitpunkt \(t\) für eine Person mit Kovariaten \(X\) darstellt:

\[ h(t|X) = h_0(t) \cdot \exp(\beta_1 X_1 + \beta_2 X_2 + \cdots + \beta_p X_p) \]

  • Dabei gilt:

    • \(h(t|X)\): Hazard-Funktion für eine Person mit Kovariaten \(X\).
    • \(h_0(t)\): Basis-Hazard-Funktion, das Risiko, wenn alle Kovariaten null sind.
    • \(\beta_i\): Koeffizienten für die \(i\)-te Kovariate.
    • \(X_i\): Wert der \(i\)-ten Kovariate für eine Person.

Merkmale des Cox-Modells

  1. Proportional-Hazards-Annahme:
    • Das Verhältnis der Hazards für zwei Individuen ist konstant über die Zeit und hängt nur von den Kovariaten ab: \[ \frac{h(t|X_1)}{h(t|X_2)} = \exp\big(\beta_1(X_{1,1} - X_{2,1}) + \cdots + \beta_p(X_{1,p} - X_{2,p})\big) \]
  2. Semi-parametrische Natur:
    • Die Basis-Hazard-Funktion \(h_0(t)\) bleibt unbestimmt, was das Modell flexibel und robust macht.
    • Nur die relativen Effekte (über \(\beta\)) werden geschätzt, nicht \(h_0(t)\).

Merkmale des Cox-Modells

  1. Zensierung:
    • Unterstützt rechts-zensierte Daten, bei denen der genaue Zeitpunkt eines Ereignisses unbekannt ist, aber nach einer bestimmten Beobachtungszeit liegt.
  2. Interpretation:
    • Hazard Ratio (HR): \[ HR = \exp(\beta) \]
      • Repräsentiert das relative Risiko eines Ereignisses bei einer Einheitserhöhung der Kovariate \(X_i\).
      • \(HR > 1\): Erhöhtes Risiko.
      • \(HR < 1\): Verringertes Risiko.

Ergebnisse

  • Hazard Ratios:
    • Signifikante Kovariaten:
      • Tage mit Propofol: Erhöht die Wahrscheinlichkeit der Entlassung (HR > 1).
      • Tage mit mechanischer Beatmung: Reduziert die Wahrscheinlichkeit der Entlassung (HR < 1).
      • Parenterale Ernährung: Verlangsamt die Entlassung (HR < 1).
    • Nicht signifikant:
      • Alter und APACHE-II-Score zeigen keinen Einfluss (HR \(\approx\) 1).

Ergebnisse II

  • Interpretation der Martingale-Residual-Plots:
    • Alter, BMI, APACHE-II-Score: Lineare Beziehung akzeptabel.
    • Tage mit Propofol: Keine Transformation erforderlich.
    • Mechanische Beatmung: Hinweise auf nicht-lineare Effekte.
    • Parenterale Ernährung: Mögliche nicht-lineare Trends.

Überlebensanalyse

Subgruppenanalyse: Alter

Ergebnisse

Subgruppenanalyse: Alter

  • Subgruppen:
    • Patienten ( \(\leq\) 65 ) Jahre und ( > 65 ) Jahre.
  • Ergebnisse:
    • Jüngere Patienten ( \(\leq\) 65 ):
      • Signifikante Kovariaten: Tage mit Propofol (HR > 1), mechanische Beatmung (HR < 1).
      • Höhere Entlassungswahrscheinlichkeit als ältere Patienten.
    • Ältere Patienten ( > 65 ):
      • Keine signifikanten Kovariaten für Entlassungswahrscheinlichkeit.
      • Mechanische Beatmung hat stärkeren negativen Effekt.
  • Interpretation:
    • Alter beeinflusst die Entlassung indirekt durch Interaktionen mit anderen Kovariaten.

Subgruppenanalyse: Geschlecht

Ergebnisse

Subgruppenanalyse: Geschlecht

  • Subgruppe: Weibliche Patienten.

  • Ergebnisse:

    • Signifikante Kovariaten:
      • Tage mit Propofol (HR > 1): Erhöht die Wahrscheinlichkeit der Entlassung.
      • Tage mit parenteraler Ernährung (HR < 1): Verlangsamt die Entlassung.
    • Mechanische Beatmung (HR < 1) hat vergleichbare Effekte wie in der Gesamtgruppe.
  • Interpretation:

    • Weibliche Patienten zeigen ähnliche Muster wie die Gesamtgruppe.
    • Kein signifikanter Geschlechtsunterschied festgestellt.

Modell-Diagnostik

  • Proportional-Hazards-Annahme:
    • Schoenfeld-Residuen:
      • Kein Hinweis auf Verletzung der Annahme für signifikante Kovariaten.
      • Plots zeigen flache Trends (p > 0.05).
  • Linearität:
    • Martingale-Residuen:
      • Kovariaten wie Alter und BMI zeigen keine deutliche Nichtlinearität.
      • Transformationen nicht erforderlich.
  • Modellgüte:
    • Concordance Index: 0.714.
      • Gute Vorhersagefähigkeit des Modells.
    • Log-Rank-Test: ( p < 2e-16 ) – Modell signifikant.

Penalized Regression

Diskussion

  • Stärken des Modells:
    • Verwendung des Cox-Modells zur Schätzung relativer Risiken.
    • Integration wichtiger klinischer Kovariaten (z. B. Propofol, mechanische Beatmung).
  • Schwächen:
    • 3223 Beobachtungen aufgrund von fehlenden Werten ausgeschlossen.
    • Effekte von Zeit-abhängigen Kovariaten nicht vollständig modelliert.
  • Klinische Relevanz:
    • Identifiziert Propofol-Dauer als positiven Faktor für Entlassung.
    • Mechanische Beatmung zeigt signifikant negative Effekte auf die Entlassungswahrscheinlichkeit.
  • Zukünftige Arbeiten:
    • Erweitern der Analyse auf zusätzliche Subgruppen (z. B. Diagnose-spezifisch).
    • Verwendung von zeitabhängigen Kovariaten in erweiterten Modellen.

Literatur

  • [1] Bender, Ralf, Thomas Augustin, and Maria Blettner. “Generating survival times to simulate Cox proportional hazards models.” Statistics in medicine 24.11 (2005): 1713-1723.

  • [2] Kauermann, Göran. “Penalized spline smoothing in multivariable survival models with varying coefficients.” Computational statistics & data analysis 49.1 (2005): 169-186.

  • [3] Kotani, Yuki, et al. “Propofol and survival: an updated meta-analysis of randomized clinical trials.” Critical care 27.1 (2023): 139.

  • [4] Vanlersberghe, C., and Frederic Camu. “Propofol.” Modern Anesthetics (2008): 227-252.